Í grískri goðafræði var eyjan kölluð Strongyle, sem þýðir hringlótt.
Ekki er alveg vitað hvenær fyrstu menn settust að á eyjunni. Talið er að eyjan hafi verið óbyggð þar til ársins 200 f.kr. þegar Minoar settust þar að, fullvíst þykir að þeir hafi komið frá Krít. Kölluðu þeir eyjuna Kalisti, sem merkir falleg. Gífurlegt eldgos árið 1520 f.kr. batt enda á alla búsetu í eyjunni og einnig er talið að eldgosið, öskufallið og flóðbylgja í kjölfarið hafi ollið miklum skemmdum á Krít , og bundið enda á Minoen tímabilið á Krít.
Fornleifafræðingar og fræðimenn hafa þrætt um hvort hið horfna meginland, Atlantis, hafi verið á eyjunni, en sokkið í kaf í eldgosum. Minjar hafa fundist á hafsbotninum í gíg Santatorini sem benda til afar þróaðar menningar, og í Egypskum handritum hafa fundist heimildir um “hamingjuland” einhverstaðar í Eyjahafi.

Eftir eldgosið 1520 f.kr. var eyjan óbyggð allt þar til Fönixar settust þar að um 1000 f.kr.

Árið 800 f.kr. yfirgaf aðalsmaðurinn Thiras, Spörtu ásamt völdum hópi aðals- og fyrirmanna til að setjast að á Santorini. Upp frá því hefur eyjan verið kölluð Thira og er Thira opinbera nafn hennar.
Thiru búar neituðu aðild að sjóbandalagi Aþeninga (Delosbandalaginu) voru þeir því þvingaðir til að borga skatt til Aþenu. Gengu þeir þá til bandalags við Spörtu sem lofuðu þeim fullu sjálfstæði.
Mjög lítið er vitað um lífið á Thiru á dögum Rómverja, þó er vitað að hún var mikilvæg höfn Potlemis veldisins.

Eyjan var fyrst nefnd Santorini 1153 e.kr. af Aröbskum landkönnuði, Edizi að nafni. Sjómenn hans ákölluðu dýrlinginn St. Irene. Og með tímanum hefur það breyst í Santorini.
Á býzanska tímanum náðu Feneyingar völdum. Árið 1207 e.kr. náði hertoginn af Naxos, Santorini og 17 öðrum eyjum á sitt vald. 1269 e.kr. hertóku býzanskir grikkir eyjuna en misstu hana til Feneyinga árið 1296 e.kr.
Stöðugar árasir sjóræningja á 15 öld ollu því að íbúafjöldinn féll niðrí 300 þegar minnst var.
Árið 1537 e.kr. tók völdin múslimski sjóræninginn Barborossa, hann gaf eyjuna svo til Tyrkja sem héldu völdum þar til 1821 e.kr. þegar grikkir lýstu yfir sjálfstæðu sínu.
Gríski fáninn var dreginn að húni af Evangelos Matzarkis þann 5 maí 1821.
Í seinni heimsstyrjöldinni hertóku Ítalir og Þjóðverjar eyjunna og héldu henni til 18 október 1944.
1956 olli öflugur jarðskjálfti miklu manntjóni og skemmdun, og tók það eyjabúa mörg ár að koma lífinu í samt horf aftur.